Pada tahun Cosmic Era 0071, koloni luar angkasa Heliopolis tetap bersikap netral dalam perang besar yang berkecamuk di seluruh galaksi antara para Koordinator—manusia yang ciri-ciri biologisnya telah dimodifikasi sebelum lahir—dan para Natural, manusia yang tidak dimodifikasi yang tetap tinggal di planet Bumi. Kebencian mendalam para Natural terhadap para Koordinator memaksa makhluk-makhluk canggih tersebut untuk pergi ke luar angkasa, mencari perlindungan di koloni-koloni buatan manusia.

Kira Yamato adalah seorang Coordinator dan mahasiswa di Heliopolis, ketika hidupnya menjadi kacau balau saat ZAFT, organisasi militer yang terdiri dari para Coordinator pemberontak, menyerang koloni tersebut dalam upaya mencuri lima unit mobile suit militer canggih yang dikenal sebagai Gundam.

Meskipun ZAFT berhasil membawa kabur empat unit mobile suit, Kira mengambil alih Gundam terakhir, yaitu Strike. Setelah selamat dari pertempuran, Kira dan teman-teman kuliahnya bergabung dengan kru Archangel, sebuah kapal yang dioperasikan oleh Aliansi Bumi, dan para prajurit muda ini mengalami kengerian perang serta kehilangan yang menyertainya.